浙江大学李晓明课题组近两年成果盘点：2篇Neuron，2篇Nature子刊，1篇elife
浙江大学李晓明教授2008年回国建立自己的实验室，一直专注于GABA能神经环路在情感和情感障碍类精神疾病中的作用和机制研究。在2012年以来，他们主要研究PV阳性的GABA能抑制性神经环路在神经精神疾病中的作用（Li et al. Nature Neuroscience，2012；Yang et al. Journal of Neuroscience，2013; Ni, et al. eLife，2015; Zhang, et al. Cell Research，2016; Geng, et al, Journal of Neuroscience，2017）。
近两年，李晓明教授课题组成果颇丰，连续发表了2篇Neuron，1篇Nature Medicine，1篇 Nature Neuroscience 和1篇 elife等高水平的论文，在吗啡成瘾、抑郁症、恐惧记忆和疼痛治疗等领域取得重要进展。
（一）
2019年1月10日，浙江大学医学院神经科学中心李晓明课题组在《神经元》上在线发表了题为《Rostral and caudal ventral tegmental area GABAergic inputs to different dorsal raphe neurons participate in opioid dependence》的研究论文。该研究发现腹侧被盖区到中缝背核存在两条平行的抑制性通路，并发现了吗啡成瘾治疗的新靶点。
研究发现，大脑中的腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）到中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）存在两条平行的抑制性神经通路。一条是头端腹侧被盖区（rostral VTA, rVTA）到中缝背核的抑制性GABA能神经元，另一条是尾端腹侧被盖区（caudal VTA, cVTA）到中缝背核的五羟色胺能神经元。前一条通路特异地参与吗啡成瘾，激活它可以显著降低对吗啡的耐受和成瘾，但不影响吗啡的镇痛效果。这些研究不仅帮助人们更好地理解大脑中这两个脑区的解剖结构和功能，而且为阿片类物质成瘾的治疗提供了新的靶点，进一步为临床上吗啡镇痛的长期应用提供了可能。
这项研究于2019年1月10日，被国际著名期刊《神经元》报道。浙江大学医学院2018届博士生李玥、2016级硕士生李春悦为共同第一作者，李晓明教授为通讯作者。并得到了浙江大学段树民院士、周煜东教授和武汉中科院物理数学所徐富强研究员的大力帮助。
该研究得到国家自然科学基金重点项目和“情感和记忆的神经环路基础”重大计划集成项目等的资助。
全文报道：李晓明团队发现吗啡成瘾治疗的新通路靶点
（二）
“2019年1月14日，国际顶级医学期刊《自然医学》（Nature Medicine, 五年平均影响因子 33.409）刊发了李晓明教授团队题为 “Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior”的最新研究成果。该研究发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路并揭示了大麻治疗抑郁症的新机制。本课题主要由博士研究生沈晨杰，郑迪，李可心等在李晓明教授的指导下完成。2014级博士研究生沈晨杰是论文的第一作者，李晓明教授是论文的通讯作者。该研究得到了浙江大学胡海岚教授、段树民院士等的大力帮助。”
据悉，《Nature Medicine》杂志评审专家对这一研究给了很高的评价，“这项工作非常新颖，具有高度的原创性，实验设计严谨，利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面，在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理，应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识，并必将对这些领域产生重要影响。”“实验设计巧妙，结果不仅有趣，而且非常有实用价值，具有广泛的意义。”；“这项工作提供了让人信服的数据，证明了杏仁核胆囊收缩素阳性神经元到伏隔核环路中的大麻素受体在调节抑郁样症状中的重要性。”
该研究得到国家自然科学基金重点项目和“情感和记忆的神经环路基础”重大计划集成项目等的资助。
（三）
2019年4月29日23时，浙江大学医学院李晓明教授课题组在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）在线发表了题为《一条新的介导恐惧逃跑行为的皮层丘脑神经环路》（“A novel cortico-intrathalamic circuit for flight behavior”）的研究论文。该研究新发现了一条由丘脑网状核介导的从皮层至丘脑的神经环路，参与调控动物恐惧性逃避行为。该研究在恐惧性逃避行为和相关的精神疾病如创伤后应激障碍（PTSD）发病的环路机制方面有着概念性的突破，为这一领域的研究开辟了新的研究方向。浙江大学医学院博士生董平、王浩为论文的共同第一作者，李晓明教授为通讯作者。
《自然-神经科学》的评审专家对这一研究给予了高度评价，“这是一项非常好的研究，具有高度原创性和不被期望的发现（unexpected findings），该研究中利用光遗传技术双向证明了皮层-丘脑网状核-丘脑这样一条三级环路在调控动物的防御性逃跑行为中的关键作用，该环路是杏仁核介导的恐惧行为的重要上游”；“这项研究不仅具有原创性，而且具有概念性的突破，为理解防御性逃跑行为作出了重要贡献”；“该研究开辟了恐惧研究的新领域，为我们进一步研究动物面临恐惧性环境时是如何做决策提供了新的研究思路和方向”。该研究得到了浙江大学段树民院士、陈家东研究员、汪浩教授和武汉中科院物理数学所徐富强研究员的大力帮助，受到国家自然科学基金重点项目和“情感和记忆的神经环路基础”重大计划集成项目等的资助。
（四）
近日，浙江大学医学院李晓明教授课题组在《eLife》上在线发表了题为《MeCP2 in cholinergic interneurons of nucleus accumbens regulates fear learning》的研究论文。该研究发现伏隔核内胆碱能神经元上瑞特综合征基因MECP2调节恐惧学习的分子机制。该研究在瑞特综合征的发病机制方面有着新的突破，并且揭示了伏隔核在恐惧情绪中的重要功能。
浙江大学医学院博士生张颖、朱毅和曹淑霞博士为论文的共同第一作者，在实验室学习的医学院本科生潘浩奇，夏艳芳等参与了本项目的研究，李晓明教授为通讯作者。
美国马里兰大学的Mary Kay Lobo教授认为，“作者使用了一系列精妙的实验操纵了敲除鼠和野生鼠伏隔核内胆碱能神经元的活动与alpha2-GABAA受体功能，阐明了在胆碱能神经元中敲除瑞特综合征MeCP2引起恐惧记忆损伤的机制。”“此研究揭示了伏隔核胆碱能中间神经元上Mecp2在恐惧学习与记忆过程中新的作用。”
（五）
2020年6月4日，浙江大学医学院李晓明教授实验室在Neuron杂志上发表了题为Incerta-thalamic Circuit Controls Nocifensive Behavior via Cannabinoid Type 1 Receptors的研究论文，发现了从未定带（ZI, Zone Incerta）投射到丘脑后核群（Po, posterior complex of the thalamus）这条参与疼痛反应的GABA能神经环路，并揭示了大麻缓解疼痛的新机制。该研究不仅帮助人们更好的认识疼痛的神经环路机制，而且为临床治疗病理性疼痛提供了新的靶点。
课题组通过Single-cell PCR实验和RNA scope原位杂交实验发现，大麻素CB1受体与ZIv核团内的PV阳性神经元大量共表达。通过脑片全细胞记录技术，CB1受体激动剂和抑制剂进一步证实，CB1受体可以调控ZIv-Po神经环路的突触传递过程。接下来，课题组研究证实了激活该环路的CB1受体可以显著提高小鼠的疼痛阈值；相反的，抑制或敲减CB1受体将会降低小鼠对疼痛的耐受度，且激活CB1受体敲减小鼠内的残余CB1受体可以逆转这一过程，充分说明ZIv-Po神经环路上的CB1受体可以特异性的调控疼痛反应。
综上，这项研究揭示了CB1受体对未定带-丘脑神经环路的调控及其在疼痛反应的作用，这不仅加深了疼痛中枢机制的理解，揭示了大麻类物质发挥镇痛作用的脑内机制，也为临床治疗疼痛相关疾病提供了理论指导。
李晓明，医学博士、浙江大学“求是特聘”教授、教育部“长江学者”特聘教授、中组部国家“万人计划”创新领军人才、国家杰出青年基金获得者。李晓明博士分别于1996年和2003年从原第一军医大学获医学学士和医学博士学位。目前任浙江大学医学院常务副院长、神经生物学系主任。李晓明教授实验室长期研究情感和情感障碍的神经环路机制，在突触和神经环路的结构和功能调控领域，尤其在精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病的发病机制方面取得重要研究成果，代表性论文以通讯作者发表在国际著名期刊如《Nature Medicine》、《Nature Neuroscience》、《Neuron》等上，并被国际同行发表专文正面评述。
参考材料：
浙江大学医学院 官网
BioArt 报道：专家解读Neuron | 李晓明团队揭示大麻镇痛新机制
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